Le sindromi atassiche

Letteralmente la parola atassia deriva dal greco “ataxis” e vuole dire senza ordine. In ambito medico si usa per identificare la mancanza di coordinazione motoria. La persona affetta da atassica difatti perde l’armoniosità dei movimenti. Gran parte delle atassie sono a base ereditaria ovvero trasmesse geneticamente da un genitore ad un figlio mediante i geni. Noi ci soffermeremo nell’analizzare questo gruppo di malattie, caratterizzate dalla degenerazione di una parte del sistema nervoso centrale, “il cervelletto”.

L’organismo umano è formato da miliardi di cellule all’interno delle quali, precisamente nel nucleo, si trovano i cromosomi che assemblano i geni che caratterizzano ogni persona. Ogni cellula contiene 23 copie di cromosomi che contengono più di 100.000 geni, circa 4.000 per cromosoma. I cromosomi sono stati numerati in base alla loro grandezza, il numero 1 è il più grande, mentre il numero 22 è il più piccolo. I primi 22, detti autosomi, sono uguali nell’uomo e nella donna, mentre la 23a copia determina il sesso. Le donne hanno due cromosomi X, gli uomini uno X ed uno Y. Ogni cellula racchiude tutto il patrimonio genetico ma alcuni geni vengono attivati solo in determinate cellule o in particolari momenti.

La prima grande distinzione di cui ci occuperemo riguarda le modalità di trasmissione della malattia. Ogni individuo possiede due copie dello stesso gene, uno ereditato dal padre, uno dalla madre. Ciascuno di noi possiede dei geni che contengono piccole variazioni (polimorfismi) che solitamente non destano preoccupazioni. Talvolta succede che questi piccoli errori siano più complessi (mutazioni) originando delle malattie, come nell’atassia. Il gene anomalo può essere trasmesso in due modi diversi: la trasmissione autosomico dominante e la trasmissione autosomico recessiva. Vi è anche una terza modalità, la trasmissione recessiva legata al cromosoma X.

  • Trasmissione autosomica dominante: è sufficiente una sola copia del gene alterato per sviluppare la malattia. In un caso esemplificativo, un genitore malato possiede una copia anomala del gene mentre l’altro genitore sano possiede due copie normali del gene. Ogni figlio della coppia avrà il 50% di possibilità di ereditare la copia anomala del gene dal genitore malato, e quindi di sviluppare a sua volta la malattia. Il fatto di possedere una copia alterata del gene tuttavia non significa necessariamente sviluppare la malattia. Alcuni geni, infatti, presentano una penetranza ridotta: ciò vuol dire che solo una ridotta percentuale degli individui portatori di una copia anomala del gene svilupperà la malattia, mentre gli altri saranno portatori sani dell’anomalia genica, in grado di trasmetterla ai propri figli ma senza sviluppare mai la malattia nel corso della vita. Le ragioni della ridotta penetranza dei geni non sono ancora note. Verosimilmente altri fattori influenzano l’espressione di un gene, quali altri geni regolatori oppure fattori ambientali.
  • Trasmissione autosomica recessiva: è necessario che entrambe le copie del gene siano alterate affinché la malattia si sviluppi. In un caso esemplificativo, i due genitori sani sono entrambi portatori di una copia anomala e di una copia normale del gene (sono detti portatori sani); ognuno dei figli avrà il 25% di possibilità di ereditare dai due genitori entrambe le copie sane (non ammalerà e non trasmetterà il gene anomalo alla prole), 50% di possibilità di essere portatore di una copia sana e di una copia anomala del gene (portatore sano), ed infine il 25% di possibilità di ereditare entrambe le copie anomale del gene dai genitori, e quindi di sviluppare la malattia.
  • Trasmissione legata al sesso (o al cromosoma X): il gene responsabile di una malattia legata al sesso è solitamente localizzato sul cromosoma sessuale X. Solitamente sono necessarie due copie anomale del gene per sviluppare la malattia: le donne con una copia anomala del gene saranno portatrici sane; nel caso una portatrice sana sposi un individuo sano, i figli di sesso maschile erediteranno il cromosoma Y dal padre e avranno il 50% di possibilità di ereditare il cromosoma X contenente il gene alterato dalla madre, e quindi di sviluppare la malattia. Nel restante 50% dei casi, il figlio erediterà la copia sana del cromosoma X dalla madre portatrice, e sarà perfettamente sano. Al contrario, ogni figlia erediterà un cromosoma X contenente il gene sano dal padre, ed avrà il 50% di possibilità di diventare portatrice sana (ereditando il gene anomalo dalla madre) ed il 50% di possibilità di essere perfettamente normale (ereditando il gene sano dalla madre).

La classificazione delle sindromi atassiche si basa su criteri di carattere clinico e genetico quali l’eziologia e l’età di insorgenza dei sintomi, ma noi ci limiteremo ad esporre una panoramica delle malattie conosciute, suddivise per forma dominante e recessiva.

  • SCA1

Tipo:
Autosomica dominante, detta anche atassia di Marie.
Gene:
E’ stato localizzato nel 1993, isolato e identificata la mutazione.
Insorgenza:
Solitamente nell’età adulta.
Sintomi:
Difficoltà motoria degli arti inferiori, poi superiori, tronco e capo. Problemi nella deglutizione, nella parola e senso di soffocamento. Possibili correlazioni di patologie respiratorie, neuropatia, spasticità e astenia.

  • SCA2

Tipo:
Autosomica dominante, correlata al cromosoma 12
Gene:
E’ stato localizzato nel 1996, isolato e identificata la mutazione
Insorgenza:
Inizio nell’età adulta
Sintomi:
Simili all’atassia di tipo 1 e 3, con frequenti neuropatie periferiche e movimenti oculari lenti. Spesso accompagnata da tremori e crampi muscolari

  • SCA3

Tipo:
Autosomica dominante, detta anche malattia di Macchado-Joseph
Gene:
E’ stato localizzato nel 1993, isolato e identificata la mutazione
Insorgenza:
Solitamente nell’età adulta ma sporadicamente sia in fase adolescenziale, sia in età avanzata
Sintomi:
Inizialmente disturbi dell'equilibrio e della coordinazione, spesso accompagnati da problemi alla vista con movimenti molto lenti degli occhi. In fase avanzata si manifestano di frequente spasticità, astenia e atrofia muscolare

  • SCA4

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
E’ stato localizzato nel cromosoma 16, ma non isolato e quindi la mutazione è sconosciuta
Insorgenza:
Nell’età adulta
Sintomi:
I disturbi principali, rigidità, neuropatia e rallentamento dei movimenti riguardano principalmente i nervi sensitivi

  • SCA5

Tipo:
Autosomica dominante, detta anche atassia di Holmes
Gene:
E’ stato localizzato nel cromosoma 11, ma non isolato e quindi la mutazione è sconosciuta
Insorgenza:
Nell’età adulta tardiva, spesso verso i 50 anni
Sintomi:
Gli effetti della malattia sono essenzialmente circoscritti al cervelletto lasciando quindi la persona abbastanza autonoma, anche se non mancano le difficoltà nella coordinazione e nell'equilibrio.

  • SCA6

Tipo:
Automostra dominante
Gene:
E’ stato localizzato, isolato e la mutazione consiste in una ripetizione delle triplette CAG (23-25 volte)
Insorgenza:
Mediamente nell’età adulta tardiva, vi sono tuttavia casi più precoci
Sintomi:
Paragonabile all'atassia episodica di tipo 2, solo più tardiva, presenta quale sintomo principale l'alterazione dei movimenti oculari

  • SCA7

Tipo:
Autosomica dominante detta Atassia con retinopatia pigmentosa
Gene:
E’ stato localizzato sul cromosoma 3, ma la mutazione è sconosciuta
Insorgenza:
Solitamente nel secondo decennio di vita
Sintomi:
Correlati principalmente alla vista. Nei casi più gravi si arriva alla cecità. Presenti sintomi atassici con movimenti oculari lenti e spesso alterazioni della sensibilità e dei riflessi

  • SCA8

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
E’ stato localizzato sul cromosoma 11, isolato, la mutazione consiste in una ripetizione delle triplette CTG (70-800 vote)
Insorgenza:
Mediamente verso i 30 anni, ma variabile
Sintomi:
Difficoltà coordinatorie, nella deambulazione, movimento degli occhi, della parola e accentuazione dei riflessi. La malattia è solitamente trasmessa dalla madre

  • SCA10

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
E’ stato localizzato sul cromosoma 22
Insorgenza:
Mediamente verso i 26 anni, ma variabile
Sintomi:
Causata da un'instabilità della sequenza di basi ATTCT (anche 4000 volte), presenta tutti i sintomi della atassia cerebellare associati spesso a disturbi epilettici, oculari, cognitivi e comportamentali

  • SCA11

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
E’ stato localizzato ma non isolato. Mutazione sconosciuta

  • SCA12

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
E’ stato localizzato sul cromosoma 5, isolato, mutazione dovuta all'espansione della tripletta CAG
Insorgenza:
Solitamente nel 4° decennio di vita
Sintomi:
Fin d'ora osservato solo in famiglie messicane, è caratterizzata da tremore alle mani e alla testa. Spesso, nelle fasi avanzate, si associano disturbi tipici del Parkinson, disturbi cognitivi, ansia e depressione

  • SCA13

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
Si pensa sia sul cromosoma 19, non isolato, mutazione sconosciuta
Insorgenza:
Fin d'ora osservata fin dall'infanzia
Sintomi:
Descritta per la prima volta nel 2000 a Parigi. Osservata solo in famiglie francesi, caratterizzati da andatura atassica, disartria progressiva, associata ad un ritardo delle tappe dello sviluppo motorio

  • SCA14

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
Localizzato sul cromosoma 19, non isolato, mutazione sconosciuta
Insorgenza:
Solitamente nell'età adulta
Sintomi:
Descritta per la prima volta nell'agosto 2000 in Giappone presenta molte analogie con la SCA13 anche per la vicinanza dei geni.

  • DRPLA

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
Identificati in Giappone nel 1994, isolato, mutazione particolare detta "espansione ripetuta delle triplette
Insorgenza:
Variabile
Sintomi:
Fa parte di un gruppo di malattie che include la SCA1,2 E MJD. Spesso i sintomi non sono tipicamente atassici in quanto associati ad altri preponderanti. Tuttavia non è raro avere tremore, movimenti involontari degli arti e rigidità. Potrebbe esserci casi di epilessia

  • EA1

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
Identificati e isolato nel 1994
Insorgenza:
Variabile
Sintomi:
Tipica andatura atassica e disartria, gli episodi sono di solito di breve durata (da secondi a pochi minuti), spesso associati a spasmi muscolari

  • EA2

Tipo:
Autosomica dominante
Gene:
Localizzato sul cromosoma 19 ma non ancora isolato
Insorgenza:
Variabile
Sintomi:
Tipica andatura atassica e disartria, gli episodi sono di lunga durata (ore), non sono associati a spasmi ma spesso accompagnati da nistagmo

  • AT

Tipo:
Autosomica recesiva
Gene:
Localizzato nel 1995, isolato, mutazione conosciuta
Insorgenza:
Precoce, solitamente primo periodo di vita
Sintomi:
L'eziologia di questa sindrome è molto complessa, la mutazione genetica sembra essere implicata nei meccanismi di riparazione dei danni del DNA. Inizia con la mancanza della coordinazione motoria e del cammino associato spesso a lievi ritardi mentali. Si verificano ancora movimenti involontari, distonia e aparassia loculo motoria. Associati ancora disartria, neuropatia periferica e problemi nella deglutizione. Ai sintomi neurologici vanno aggiunti altre problematiche che il paziente manifesta: teleangectasie, modificazione cutanea, invecchiamento precoce, abbassamento del sistema immunitario, infezioni respiratori e spesso l'insorgenza di forme tumorali, leucemie e linfonomi

  • ARSAC

Tipo:
Autosomica recessiva
Gene:
Detto SACS e stato localizzato sul cromosoma 13, isolato, mutazione conosciuta
Insorgenza:
Precoce
Sintomi:
Causata dalla mancanza di una proteina detta scasina, si manifesta con classici disturbi cerebellari e neuropatia assonale

ALTRE

Vi sono poi una una serie di problematiche di origine genetica che causano la comparsa di tipiche sintomatologie atassiche. Queste si suddividono in tre grandi gruppi:

  • Disordini strutturali: determinati da uno sviluppo anomale del Cervelletto
  • Disordini metabolici: caratterizzati da disturbi enzimatici
  • Disordini degenerativi: caratterizzati da altre malattie di origine sconosciuta